海洋所發(fā)現(xiàn)海洋微生物源新型抗多重耐藥菌先導(dǎo)化合物
近日,微生物學(xué)領(lǐng)域經(jīng)典期刊Applied and Environmental Microbiology及Journal of Agricultural and Food Chemistry分別刊發(fā)了中國(guó)科學(xué)院海洋研究所孫超岷課題組與青島大學(xué)吳仕梅團(tuán)隊(duì)合作開展的關(guān)于海洋微生物源抗生素抑制多重耐藥菌分子機(jī)制的研究成果,為研發(fā)新型抗多重耐藥菌抗生素提供了先導(dǎo)化合物,也為深入挖掘海洋微生物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用潛力奠定了理論基礎(chǔ)。
多重耐藥菌(MDROS)又稱耐多藥微生物,其出現(xiàn)是細(xì)菌變異及過度使用抗菌藥物的結(jié)果。MDROS感染患者往往病情復(fù)雜,治愈困難,需要用較高級(jí)抗菌藥物進(jìn)行治療,且易形成定植菌,給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而MDROS可通過污染的手、物品等方式進(jìn)行接觸傳播,易造成醫(yī)院感染,增加患者的痛苦,延長(zhǎng)患者住院日,增加醫(yī)療成本等,甚至導(dǎo)致死亡。細(xì)菌的多重耐藥( multi-drug resistance,MDR)不是天然固有耐藥,而是獲得性耐藥,與抗菌藥物使用強(qiáng)度有關(guān)。在國(guó)際上,細(xì)菌多重耐藥一般指細(xì)菌對(duì)一類或更多類抗菌藥物耐藥,且通常對(duì)除了一類或兩類市場(chǎng)上可購(gòu)買到的抗菌藥物之外的所有抗菌藥物都耐藥,如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、萬古霉素耐藥腸球菌等。因此,篩選新型抑制多重耐藥性細(xì)菌的抗生素一直是藥物學(xué)研究領(lǐng)域的重要關(guān)注點(diǎn)。海洋尤其是深海生境的低溫、缺氧、高壓等極端條件孕育了大量具有特殊生命過程的微生物,它們往往會(huì)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎、功能獨(dú)特的代謝產(chǎn)物,是發(fā)現(xiàn)新型抗多重耐藥菌抗生素的天然寶庫(kù)。
孫超岷和吳仕梅團(tuán)隊(duì)近年來一直致力于從海洋生境發(fā)掘新型抗生素的工作,尤其是針對(duì)臨床日益泛濫的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)。他們發(fā)現(xiàn)一株海洋真菌Alternaria alternata FB1產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物交鏈孢酚(AOH)及其衍生物交鏈孢酚單甲醚(AME)能通過紊亂MRSA的細(xì)胞分裂過程而抑制病菌的生長(zhǎng),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AOH是通過作用于MRSA的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶進(jìn)而阻礙了其發(fā)揮解旋酶活性。AOH和AME在以往的報(bào)道中雖然將其歸類于毒素,但兩者在有效抑菌濃度下對(duì)人源正常細(xì)胞沒有明顯毒性,而且能有效保護(hù)斑馬魚免受MRSA、鰻弧菌等病原微生物的侵染,顯示了良好的成藥活性(Applied and Environmental Microbiology,2024)。這也是首次報(bào)道AOH和AME的體內(nèi)抗菌活性,也提示我們毒素在有些情況下也可以發(fā)展成為抗生素。該研究還通過基因敲除和回補(bǔ)的方式定位了AOH和AME的合成基因簇,為下一步開展上述抗生素的生物合成和改造工作奠定了基礎(chǔ)。值得一提的是,Alternaria alternata FB1菌株還具有優(yōu)良的降解各種塑料的活性(Journal of Hazardous Materials,2022),再加上其可以高產(chǎn)AOH和AME(產(chǎn)量高于目前報(bào)道的真菌);因此,待Alternaria alternata FB1菌株實(shí)現(xiàn)塑料降解的工業(yè)級(jí)應(yīng)用后,可以回收處理塑料廢棄物后的真菌培養(yǎng)物,進(jìn)而純化AOH和AME用于下游抗菌素的研發(fā),真正建立塑料降解的循環(huán)經(jīng)濟(jì)模式。此外,孫超岷和吳仕梅團(tuán)隊(duì)還從一株深海冷泉芽孢桿菌Bacillus licheniformis M1中獲得了一種新型抗菌肽bacipeptin。該抗菌肽可以有效降低MRSA的毒力,并通過干擾病菌的組氨酸代謝、誘導(dǎo)活性氧(ROS)的積累、下調(diào)Na+/H+反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和細(xì)胞壁相關(guān)基因,從而對(duì)細(xì)胞壁和細(xì)胞膜造成損傷,發(fā)揮抗菌作用??咕腷acipeptin沒有溶血活性,能有效阻止MRSA對(duì)斑馬魚的侵染。值得一提的是,抗菌肽bacipeptin的抗菌活性及穩(wěn)定性強(qiáng)于目前市面上出售的Nisin(已經(jīng)商品化的食品級(jí)抗生素),也說明抗菌肽bacipeptin有潛力發(fā)展成為生物醫(yī)藥及食品級(jí)抗生素(Journal of Agricultural and Food Chemistry,2024)。
中國(guó)科學(xué)院海洋研究所及青島大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的碩士研究生李榮梅及魏曉彤分別為文章的第一作者,孫超岷和吳仕梅兩位老師為通訊作者。研究得到了嶗山實(shí)驗(yàn)室科技創(chuàng)新計(jì)劃、國(guó)家基金委重大研究計(jì)劃及創(chuàng)新群體項(xiàng)目、山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目等聯(lián)合資助。
相關(guān)論文:
Rongmei Li,Zhenjie Su,Chaomin Sun*,Shimei Wu*. Antibacterial insights into alternariol and its derivative alternariol monomethyl ether produced by a marine fungus. Applied and Environmental Microbiology,2024.Doi: 10.1128/aem.00058-24.
https://journals.asm.org/doi/10.1128/aem.00058-24
Xiaotong Wei,Yuanyuan Hu,Chaomin Sun,Shimei Wu*. Characterization of a novel antimicrobial peptide bacipeptin against foodborne pathogens. Journal of Agricultural and Food Chemistry,2024. Doi: 10.1021/acs.jafc.4c00573.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.4c00573

真菌抗生素AOH及AME的結(jié)構(gòu)及抑菌譜

電鏡觀察AOH及AME抑制MRSA及鰻弧菌細(xì)胞的分裂過程

AOH和AME在抑菌濃度下不影響人源正常細(xì)胞的生長(zhǎng)

新型抗菌肽bacipeptin的結(jié)構(gòu)解析
抗菌肽bacipeptin體外及體內(nèi)抑菌機(jī)制
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