海洋所發(fā)現海洋微生物源新型抗多重耐藥菌先導化合物
近日,微生物學領域經典期刊Applied and Environmental Microbiology及Journal of Agricultural and Food Chemistry分別刊發(fā)了中國科學院海洋研究所孫超岷課題組與青島大學吳仕梅團隊合作開展的關于海洋微生物源抗生素抑制多重耐藥菌分子機制的研究成果,為研發(fā)新型抗多重耐藥菌抗生素提供了先導化合物,也為深入挖掘海洋微生物在生物醫(yī)藥領域的應用潛力奠定了理論基礎。
多重耐藥菌(MDROS)又稱耐多藥微生物,其出現是細菌變異及過度使用抗菌藥物的結果。MDROS感染患者往往病情復雜,治愈困難,需要用較高級抗菌藥物進行治療,且易形成定植菌,給患者造成沉重的經濟負擔。而MDROS可通過污染的手、物品等方式進行接觸傳播,易造成醫(yī)院感染,增加患者的痛苦,延長患者住院日,增加醫(yī)療成本等,甚至導致死亡。細菌的多重耐藥( multi-drug resistance,MDR)不是天然固有耐藥,而是獲得性耐藥,與抗菌藥物使用強度有關。在國際上,細菌多重耐藥一般指細菌對一類或更多類抗菌藥物耐藥,且通常對除了一類或兩類市場上可購買到的抗菌藥物之外的所有抗菌藥物都耐藥,如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、萬古霉素耐藥腸球菌等。因此,篩選新型抑制多重耐藥性細菌的抗生素一直是藥物學研究領域的重要關注點。海洋尤其是深海生境的低溫、缺氧、高壓等極端條件孕育了大量具有特殊生命過程的微生物,它們往往會產生結構新穎、功能獨特的代謝產物,是發(fā)現新型抗多重耐藥菌抗生素的天然寶庫。
孫超岷和吳仕梅團隊近年來一直致力于從海洋生境發(fā)掘新型抗生素的工作,尤其是針對臨床日益泛濫的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)。他們發(fā)現一株海洋真菌Alternaria alternata FB1產生的代謝產物交鏈孢酚(AOH)及其衍生物交鏈孢酚單甲醚(AME)能通過紊亂MRSA的細胞分裂過程而抑制病菌的生長,進一步研究發(fā)現AOH是通過作用于MRSA的DNA拓撲異構酶進而阻礙了其發(fā)揮解旋酶活性。AOH和AME在以往的報道中雖然將其歸類于毒素,但兩者在有效抑菌濃度下對人源正常細胞沒有明顯毒性,而且能有效保護斑馬魚免受MRSA、鰻弧菌等病原微生物的侵染,顯示了良好的成藥活性(Applied and Environmental Microbiology,2024)。這也是首次報道AOH和AME的體內抗菌活性,也提示我們毒素在有些情況下也可以發(fā)展成為抗生素。該研究還通過基因敲除和回補的方式定位了AOH和AME的合成基因簇,為下一步開展上述抗生素的生物合成和改造工作奠定了基礎。值得一提的是,Alternaria alternata FB1菌株還具有優(yōu)良的降解各種塑料的活性(Journal of Hazardous Materials,2022),再加上其可以高產AOH和AME(產量高于目前報道的真菌);因此,待Alternaria alternata FB1菌株實現塑料降解的工業(yè)級應用后,可以回收處理塑料廢棄物后的真菌培養(yǎng)物,進而純化AOH和AME用于下游抗菌素的研發(fā),真正建立塑料降解的循環(huán)經濟模式。此外,孫超岷和吳仕梅團隊還從一株深海冷泉芽孢桿菌Bacillus licheniformis M1中獲得了一種新型抗菌肽bacipeptin。該抗菌肽可以有效降低MRSA的毒力,并通過干擾病菌的組氨酸代謝、誘導活性氧(ROS)的積累、下調Na+/H+反轉運蛋白和細胞壁相關基因,從而對細胞壁和細胞膜造成損傷,發(fā)揮抗菌作用??咕腷acipeptin沒有溶血活性,能有效阻止MRSA對斑馬魚的侵染。值得一提的是,抗菌肽bacipeptin的抗菌活性及穩(wěn)定性強于目前市面上出售的Nisin(已經商品化的食品級抗生素),也說明抗菌肽bacipeptin有潛力發(fā)展成為生物醫(yī)藥及食品級抗生素(Journal of Agricultural and Food Chemistry,2024)。
中國科學院海洋研究所及青島大學聯合培養(yǎng)的碩士研究生李榮梅及魏曉彤分別為文章的第一作者,孫超岷和吳仕梅兩位老師為通訊作者。研究得到了嶗山實驗室科技創(chuàng)新計劃、國家基金委重大研究計劃及創(chuàng)新群體項目、山東省自然科學基金重大基礎研究項目等聯合資助。
相關論文:
Rongmei Li,Zhenjie Su,Chaomin Sun*,Shimei Wu*. Antibacterial insights into alternariol and its derivative alternariol monomethyl ether produced by a marine fungus. Applied and Environmental Microbiology,2024.Doi: 10.1128/aem.00058-24.
https://journals.asm.org/doi/10.1128/aem.00058-24
Xiaotong Wei,Yuanyuan Hu,Chaomin Sun,Shimei Wu*. Characterization of a novel antimicrobial peptide bacipeptin against foodborne pathogens. Journal of Agricultural and Food Chemistry,2024. Doi: 10.1021/acs.jafc.4c00573.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.4c00573

真菌抗生素AOH及AME的結構及抑菌譜

電鏡觀察AOH及AME抑制MRSA及鰻弧菌細胞的分裂過程

AOH和AME在抑菌濃度下不影響人源正常細胞的生長

新型抗菌肽bacipeptin的結構解析
抗菌肽bacipeptin體外及體內抑菌機制
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