海洋所揭示蒽環(huán)類藥物甲基轉(zhuǎn)移酶功能調(diào)控“分子開關(guān)”
近日,中國科學(xué)院海洋研究所海洋生物制造研究組在蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的生物合成機(jī)制研究方面取得關(guān)鍵突破。團(tuán)隊(duì)成功揭示了兩種同源甲基轉(zhuǎn)移酶(DnrK與RdmB)的功能分化機(jī)制,發(fā)現(xiàn)了控制其催化功能在“脫羧”與“羥化”之間精準(zhǔn)切換的關(guān)鍵分子開關(guān),并由此獲得了抗癌活性顯著優(yōu)于經(jīng)典藥物阿霉素的新型蒽環(huán)類衍生物。相關(guān)研究成果發(fā)表在催化領(lǐng)域國際期刊ACS Catalysis。
蒽環(huán)類藥物(如阿霉素、表阿霉素)是臨床腫瘤化療的基石,但其嚴(yán)重的心臟毒性限制了其廣泛應(yīng)用。長期以來,科學(xué)界希望通過結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化其療效、降低毒副作用。這類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子在自然界中由一系列生物酶逐步催化合成。值得關(guān)注的是,參與蒽環(huán)抗生素合成的甲基轉(zhuǎn)移酶在進(jìn)化中出現(xiàn)了功能分化,其中DnrK(參與阿霉素合成)與RdmB(參與β-紫紅霉素合成)尤為特殊:兩者三維結(jié)構(gòu)高度相似,序列同源性達(dá)53.4%,卻能催化底物在C10位發(fā)生截然不同的反應(yīng)——DnrK主要催化10-脫羧,而RdmB主要催化10-羥化。這種“同源不同功”的現(xiàn)象是蒽環(huán)類抗生素結(jié)構(gòu)多樣性的重要來源,但其背后的分子機(jī)制一直未被闡明。
研究團(tuán)隊(duì)綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)及酶理性工程等手段,最終鎖定DnrK蛋白α-16螺旋上的一個谷氨酸殘基(E299)為調(diào)控催化路徑的關(guān)鍵“開關(guān)”。只需對該位點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)替換,即可實(shí)現(xiàn)酶功能的定向翻轉(zhuǎn):將DnrK中的E299替換為疏水性氨基酸(如丙氨酸A或亮氨酸L),酶便獲得類似RdmB的羥化功能,生成產(chǎn)物4;反之,將RdmB中對應(yīng)位置的疏水氨基酸亮氨酸(L)替換為谷氨酸(E),則可使其獲得類似DnrK的脫羧功能,生成產(chǎn)物2。
基于這一發(fā)現(xiàn),研究人員進(jìn)一步構(gòu)建出能夠同時催化脫羧與羥化反應(yīng)的“雜合酶”,實(shí)現(xiàn)了兩類蒽環(huán)衍生物的同步合成?;钚詼y試表明,所獲得的化合物2和4對人慢性髓性白血病K-562細(xì)胞具有強(qiáng)效抑制活性,其抗癌效力分別達(dá)到臨床常用藥阿霉素的15倍和20倍。

圖1 DnrK及其突變體催化反應(yīng)路徑

圖2 DnrK與RdmB催化口袋關(guān)鍵氨基酸比對,其中關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)氨基酸由紅色高亮標(biāo)注
該研究闡明了同源甲基轉(zhuǎn)移酶功能分化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),揭示單個氨基酸殘基對酶催化行為的決定性調(diào)控作用,彰顯了酶理性工程在藥物骨架定向修飾與優(yōu)化中的巨大潛力。該研究不僅為理解自然界復(fù)雜藥物分子的進(jìn)化過程提供了關(guān)鍵見解,也為利用合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)制新一代活性更高、毒性更低的蒽環(huán)藥物奠定了重要的理論與技術(shù)基礎(chǔ)。
中國科學(xué)院海洋研究所張偉研究員為論文通訊作者,博士后桑茉莉?yàn)榈谝蛔髡摺Q芯康玫搅藝易匀豢茖W(xué)基金、中國科學(xué)院海洋研究所自主部署項(xiàng)目、中國博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
論文信息:
Moli Sang, Qingyu Yang, Jiawei Guo, Peiyuan Feng, Yu Gao, Wencheng Ma, Shengying Li, Mikko Mets?-Ketel?, Wei Zhang*, Functional Plasticity of Methyltransferases in Anthracycline Biosynthesis: A Single Residue Reversal between Decarboxylation and Hydroxylation. ACS Catal. 2026.?https://doi.org/10.1021/acscatal.5c07819
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